69 CONGRESO AEP. Libro de comunicaciones

1087 ISBN: 978-84-09-57975-4 ÁREA TRANSVERSALES  INVESTIGACIÓN #538 Comunicación oral Acetiladores lentos: ¿factor de riesgo de hepatotoxicidad inducida por fármacos en Pediatría? M.ª Luisa Alés Palmer 1 , Francisco Andújar Vera 2 , Belén Jordano Moreno 3 , José M.ª Gómez Luque 1 , Paloma Muñoz de Rueda 2 , Esther Ocete Hita 4 1 Hospital Universitario Virgen de Las Nieves, Granada 2 Instituto de Investigación Biosanitaria Ibs.GRANADA, Granada 3 Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada 4 Universidad de Granada, Granada INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS La lesión hepática inducida por fármacos (Drug-Induced Liver Injury, DILI) se considera una de las causas más comu- nes de toxicidad medicamentosa en Pediatría y, probable- mente, insuficiencia hepática aguda en niños. Es una enfer- medad multifactorial en la que el potencial tóxico del fármaco, junto con factores genéticos y adquiridos determi- nan la susceptibilidad de cada individuo a desarrollarla. El objetivo del estudio es estudiar posibles identificado- res genéticos en pacientes pediátricos con DILI a través del estudio del exoma. MÉTODOS Se estudiaron 43 pacientes entre 0 y 15 años que ha- bían presentado reacciones hepatóxicas secundarias a fár- macos. El diagnóstico de causalidad se realizó empleando el método de evaluación CIOMS/RUCAM. Todos los pacientes pertenecen al registro español pediátrico de reacciones he- patotóxicas. A partir de una muestra de sangre se realizó una secuen- ciación del exoma completo, permitiendo identificar varian- tes patogénicas o probablemente patogénicas relacionadas con DILI. Para ello se emplearon bases de datos ClinVar, Dis- GeNET y Phenopedia. Se seleccionaron aquellas variaciones genéticas que ocurrían en al menos el 80% de las muestras. Se emplearon técnicas computacionales (SIFT, PROVEAN) para predecir si esas variantes tenían un efecto funcional significativo en la proteína codificante. RESULTADOS La secuenciación del exoma completo identificó 2,578,853 variantes. De ellas, 4,871 fueron seleccionadas como patogénicas o probablemente patogénicas relaciona- das con DILI (ClinVar). Tras obtener los genes asociados a DILI de las bases de datos y, cruzarlos con las variantes ob- tenidas en el estudio, se seleccionaron 361 que podían ser de interés, entre ellas variantes que codifican N-aceltil transferasa 2 ( NAT2 ). Se calcularon scores predictivos del efecto funcional de estas variantes seleccionando aquellos genes cuya predic- ción fue nociva en al menos una de las herramientas compu- tacionales. Las variantes nocivas del gen NAT2 se encontraron en 40 de las 43 muestras. La mutación c.341T>C estaba pre- sente en 14 muestras, la mutación c.590G>A en 12 mues- tras y en otras 14 muestras se encontraron ambas. CONCLUSIONES Se conocen polimorfismos de un solo nuleótido en la se- cuencia codificante de NAT2 (entre ellos, rs1799930 y rs1801280, encontradas en los pacientes del estudio). Es- tos polimorfismos pueden modificar la actividad de N-aceti- lación, asociándose a una disminución de la actividad enzi- mática (lenta acetilación). La presencia de las variaciones genéticas c.341T>C o/y c.590G>A en la secuencia codificante de NAT2 puede supo- ner un factor de riesgo para el desarrollo de DILI en pobla- ción pediátrica. La identificación de esta susceptibilidad genética podría ayudar a identificar el riesgo de hepatotoxicidad grave en niños.